在欢乐麻将血流成河的游戏规则中，与其他麻将玩法相比，存在两个主要差异。首先，胡牌时必须有一门缺口，也就是说，在成为胡牌状态之前，手中的牌必须缺乏某一种花色。其次，在其他玩法中，一般只能连续胡牌一次，而在欢乐麻将血流成河中，一旦有胡的牌出现，玩家可以连续胡牌直到整局游戏结束。
首先，在开始游戏后，玩家需要选择本局将会缺少的花色（如果没有选择，系统将自动选取牌数最少的一门花色）。接下来，在游戏过程中，玩家必须首先打出手中的缺花色牌，一旦摸到该花色的牌，就必须立即打出去（需要注意的是，这是必须的，不论任何情况下都要如此）。
在成牌的方式上，欢乐麻将血流成河的规则与其他玩法并无区别，仍然包括对对胡、清一色等等。
此外，一旦玩家下叫（宣布胡牌状态），其他玩家打出的牌只要满足胡牌条件，玩家就可以持续地胡牌，一直到整局游戏结束（需要注意的是，第一次胡牌后，手中的牌不能再进行改变）。
